アトピー性疾患の新規治療薬の開発

ミッション実現クラスターと融合し、社会実装や基礎研究の更なる推進につながる研究課題

免疫・慢性炎症

創薬・合成化学

 アトピー性疾患の発症率は先進国では30%にも及ぶが、本研究では、アトピー性疾患のFirst-in-Classの新規治療薬開発を目的として研究を展開する。気道、皮膚、消化管から侵入したアレルゲンは樹状細胞に貪食されて所属リンパ節に移動し、T細胞・B細胞と免疫応答してアレルゲン特異的なIgE抗体が産生される。これまでの研究によりTh2サイトカイン(IL-4/IL-13)、IgE、各種のケミカルメディエーター、好酸球/IL-5、上皮性サイトカイン(IL-25/IL-33/TSLP)等がアトピー性疾患の治療ターゲットとして同定され、治療薬の開発が進んでいる。しかし、樹状細胞からT細胞とB細胞を介してIgE抗体が産生される過程に関しては、そのメカニズムが解明されていないため、有用な治療ターゲット分子が見いだされていない。

　我々はアトピー性疾患の新規治療ターゲットを発見することを目的として、遺伝性のヒトアトピー性疾患、高IgE症候群に注目した。高IgE症候群は、全例で重症のアトピー性炎症と血清IgEの著しい高値を呈し、病理組織学的にも一般のアトピー性疾患と同一の所見を呈する。その主要な原因がSTAT3のドミナントネガティブ変異であることを申請者らが世界に先駆けて明らかにした（Minegishi et al., Nature 448,1058,2007）。その後の検討により高IgE症候群の約３分の２はSTAT3の遺伝子異常が原因で発症することが明らかになったが、残りの約３分の１は未だその原因が不明であった。そこで、この原因不明の高IgE症候群に着目し、次世代シークエンサーによるエクソーム解析と候補変異体のin vitro/in vivoの網羅的機能解析を組み合わせることにより、新規の原因遺伝子を同定することに成功した。この新規原因遺伝子は、アトピーとの関連は知られていないが、癌の治療標的としてその分子標的薬が臨床で使用されている。しかし、この分子標的薬は『癌の治療薬としては許容できるが、アトピーの治療薬としては許容できない副作用』を有している。そこで、アトピーの治療薬としては許容できない副作用を除去するため、主活性と副作用を別々に評価できるスクリーニング系を開発した。このスクリーニング系を用いて、上記の分子標的薬を起点とした構造展開により、アトピー性疾患に対するFirst-in-classの画期的新規治療薬を開発することが本研究の目的である。

本研究は、ヒトの免疫異常症の原因遺伝子発見を新規治療ターゲットに繋げた研究で、国内外に類似研究は存在せず、新規性・優位性が明確である。また、本研究は創薬インキュベーションチームと免疫アレルギーチームが共同して徳島大学においてリード化合物を発見し、徳島大学が知的財産を確保する計画であるため、徳島大学の『アトピー性疾患の克服』という社会課題の解決に対する貢献が大きい。製薬企業で低分子化合物の設計・合成の経験が豊富な創薬インキュベーションチームが免疫アレルギーチームと共同しており、技術補佐員を含めて十分な人員、組織体制が整っている。本研究は、徳島大学が掲げるミッション実現、特に産官学連携、若手育成、研究拠点形成を目指しており、本研究提案のクラスター長は、ミッション実現クラスター『免疫･慢性炎症』に参画しており、本研究テーマは『創薬･合成化学』と密接に関連している。将来的にこの２つのミッション実現クラスターとの融合を目指す。

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