【終了】In vivo DNA deletion アッセイ系の確立から機能ドメインのアノテーションを構築する

組織・器官の発生過程には多くの転写因子とその下流遺伝子が関与し、それらの異常から様々な疾患が生じる。このような疾患原因遺伝子のin vivoでの機能的意義付けには従来KOマウスによる遺伝子無効化が用いられてきたが、臨床症例で認める変異は常に機能の完全喪失には直結せず、構造-機能の相関が症例毎の疾患表現型の多様性に繋がっていると予想される。実際、形態形成にかかわる転写因子をマウスならびに昆虫においてドメイン別欠失体を作製したところ、従来知られている変異体とは異なる様々な表現型が示された。これは、遺伝疾患の病態から表現型を理解し病歴を予測していくには、各原因遺伝子について過去のKOマウスのような遺伝子無効化ではなく、各ドメインレベルの変異による機能変化と表現型との関連の詳細な解明が必要であることを強く示唆している。

本研究では、よく研究されている転写因子に焦点を絞り、マウスおよび昆虫でゲノム編集技術を駆使したin vivo DNA deletion系を確立することで発生学研究に新たな局面を展開させつつ、ドメイン単位での機能喪失と表現型スペクトラムとの関連を中間表現型である遺伝子発現プロファイル変化を介して詳細に解明するin vivo 分子機能アノテーションを行う。この結果は、いずれ重要課題となる逆遺伝学的手法から解明する遺伝子構造機能相関を目指す体系構築の規範となるため、個別化医療への発展の足掛かりにもなり得る。

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